光武中元元年（公元56）袭父爵为显亲侯。明帝即位后，升任中郎将，监羽林军。永平二年（公元59）因堂兄窦穆牵连，被免去官职。此后在家闲居十余年。 由于匈奴连年侵扰河西诸郡，百姓深受其害。明帝刘庄想效法武帝的做法，反击匈奴，开通西域。于是重新起用了从前跟随伯父窦融到过河西，并了解边界防务的窦固。 永平十五年（公元72），明帝拜窦固为奉车都尉，骑都尉茂陵人耿忠为副，谒者仆射茂陵人耿秉为驸马都尉，骑都尉茂陵人秦彭为副，皆置从事，司马等官职，一同屯住凉州。次年，派四路兵马，分别从酒泉塞（今甘肃酒泉市北）、居廷塞（内蒙额济那齐东）、高厥塞（内蒙潮格旗东南黄河北岸）及平城塞（今山西大同市东北）出击。这几支部队除都尉所部就地征召大批汉族士兵外，还有西羌、南匈奴、乌桓、鲜卑等少数民族的将士，总共约四万余骑。 早在永平元年（公元58），西羌在河西叛乱，屡屡打败当地驻军，杀死了不少将领。朝廷派时任中郎将的窦固与捕虏将军马武等前往征讨。 汉军在金城浩门（今青海乐都）与羌军首次遭遇，俘获600余人，初试锋芒。接着，窦固率部和西羌主力在乐都谷进行了一次惨烈的战斗。那一仗打得极为艰苦，汉军阵亡了1000多人。幸亏马武领援军及时赶到，羌军西逃出塞。 窦固、马武穷追不舍，追到邯川城（今青海贵德县），与敌军展开决战。将士们奋勇拼杀，直打得天昏地暗，一举歼灭羌军4600多人，俘虏1600多人，剩下的四散溃逃。汉军大胜班师。 这次出征朝臣多有争议，明帝难以决断，窦固大打保票说：“河西沃野千里，水草丰美，适宜畜牧，号称天下之最。此次出征可以不带马谷，以节省费用。”窦固、耿秉出征心切，为了坚定明帝反击匈奴的信心，毫不思索的提出了这个建议。 窦固率军一路西行，一直到达最西部的敦煌城。当地吏民听说窦军归来，都很高兴。地方官员积极支持，参与商议具体作战方案，他们表示： “河西诸郡多年连受匈奴侵扰，困苦不堪，朝廷不弃边民，派军队前来保护，当地官民定当全力以赴，支持大军。” 窦固历经波折，为人谦恭，连忙接过话头： “此次耿秉将军和我受命屯驻凉州，讨伐匈奴，还须仰赖诸位鼎力相助。朝廷妙算，耿秉将军率陇西、武威、天水士卒北击匈奴；我和耿忠及诸位则率酒泉、敦煌、张掖将士向西北出击。各位务必齐心协力。另外，兵马未动，粮草先行，这要各位父母官设法筹办。” 当地官员这下可哭丧起脸来： “这些年，匈奴劫掠，土地多有荒芜，边民已难过冬，马料更是缺乏。军队粮草，还望向朝廷请求。” 窦固一听，叫苦不迭。不带马谷，原是他提议的，如今伸手向朝廷催要，只怕皇上要怪罪。在沿路所见，与对方所说相同。他只好壮着胆子向皇上上书请求。 在等马谷的日子里，窦固、耿忠、班超等人加紧训练酒泉、敦煌、张掖三郡士卒。 河西各郡，历来是汉族和羌人等少数民族相互杂居的地带。北方少数民族大都擅长骑马，精于箭术，勇猛好斗，组织起来，就是一支很有战斗力的部队。张掖郡卢水一带，居住着羌人的一支，窦固带了一队随从，亲自前去招集。 当年窦固的伯父窦融经营河西，注意怀集羌胡，卢水羌人对窦融有着很好的印象。听说来者是正是窦融的侄儿，豪爽的羌人特别高兴，隆重接待了尊贵的客人。 宾客进入宴席，主人长跪在地上。一个羌族青年端上热气腾腾的烤全羊，首领从腰带上抽出两把刀子，先用一把刀刺住羊身，再用第二把刀去割羊肉。烤羊表面焦黑，里面还未熟透。只见刀子割肉，羊血缓缓流出，把首领的五指染得鲜红。首领恭敬地把第一块羊肉奉献给窦固。 窦固的随从哪见过这种吃法，看见羊肉脏黑腥红，心里十分厌恶，便想代为拒绝。不料窦固高兴地接过来，连油盐调味品也不沾，就张口吃了起来。 羌人十分高兴，齐声喝彩： “窦将军，你真行，不愧是窦家的后代，是我们羌人的好朋友。” 这支羌人中的青壮年，当场就踊跃报名，要求随军出征。史书上说是“三日而军合”，从此以后，“羌胡服其恩信”，“爱之如父母”。 窦固催要粮草的奏章送到朝廷，明帝恼火窦固出尔反尔，反对出征的大臣更是推波助澜、火上浇油。马皇后不计窦马两家宿怨，心系边关出征的将士。涉及窦家，马皇后不便向明帝直言。她要时任黄门侍郎的三哥马光以国事为重，奏请明帝发给前方粮草。马光在朝会上奏说：“三十年河西，三十年河东，窦家在河西今非昔比。兵马未动，粮草先行。大战在即，没有粮草，何能得胜？”人们称赞马光的雅量。明帝听了，当即给窦固、耿秉两路兵马发出了马谷。 永平十六年（公元73）春天，窦固、耿忠一路由酒泉塞出发，长驱直入，抵达白头山（即天山）东端，袭击北匈奴呼衍王，斩杀1000多人。呼衍王向西逃跑，窦固等一直追至浦类海（新疆巴里坤湖），留部分军吏、士卒在伊吾卢城（新疆哈密市西）屯田。 当时居延塞出发的耿秉、秦彭一路横渡沙漠600里，到三木娄山（今蒙古国境）。由平城塞出发的来苗、文穆一路到达匈奴河（今蒙古国拜达里克河），匈奴兵马逃跑无踪，不战而还。而由高厥塞出发的蔡肜、吴棠一路，因未能到达涿邪山（今蒙古国乌布苏泊南），犯罪免职，降为平民。此次大规模出征，惟窦固有功，加位特进。 永平十七年（公元74），窦固又奉命率14000多骑兵从玉门关（今甘肃敦煌市西）出发，进击西域。为了保证统一指挥，明帝下诏，让随同出征的耿秉及骑都尉刘张，都除去兵符，归窦固节制。窦固主张先略事休整，将士千里奔波，寒苦不堪。先派出先遣部队，进入西域，摸清情况，尽量减少杀戮，不可随意屠杀羌人。与窦固随行的副将耿秉，本是同乡，对方的官阶与他相差无几，不大听从他的指挥，其部属秦彭，自将别军，动辄杀人，事先也不禀报，窦固十分恼火，却也无可奈何。昔窦融在羌人中的美好声誉，遭到自己部下的践踏，使他非常痛心。 于是窦固从白头山（天山）出击车师（今新疆吐鲁番）。车师前后王皆投降了汉朝。 窦固命令假司马班超和从事郭恂到西域各国开展外交活动。班超率领36人，先到鄯善，在鄯善国击杀匈奴派往该国离间大汉与鄯善关系的100多名使者，迫使鄯善王声明从今后依附汉朝，永无二心，并且纳子为质。班超随着质子回到首都洛阳，明帝下诏提升他为军司马，令其继续经营西域。从此以后，西域遂成东汉统一帝国的一部分。窦固先后在边境征战了十几年，他入乡随俗，很受当地百姓的爱戴。章帝刘炟即位后，涅阳公主依例加号称大长公主，增食邑3000户，同时征窦固回京，代魏应为大鸿胪，位列九卿。窦固回京后，羌人复叛。耿恭时任长水校尉，他上书建议说： “故安丰侯窦融，从前在河西时，甚得羌胡腹心。今大鸿胪窦固，即其侄儿，几年前进击白山，功冠三军，应该任命他为使节，前往镇抚凉州。” 章帝虽然没有采纳耿恭的意见，但仍“以其晓习边事，每被访及。”窦固每遇章帝问及西域边事，他都想方设法帮助远在西域的将士。有不少人指责窦固征伐匈奴是在西北显示窦家的荣耀，也有不少人称赞他与班超在西域宣示了大汉的皇威，扩大了大汉的版图。 建初七年（公元82）窦固代替马防为光禄勋。次年，又接替马光担任卫尉卿。 窦固久在大位，又因是光武帝之婿，甚是尊贵。历年积累的赏赐和俸禄加在一起数以亿计。但他生性谦虚节俭，乐善好施，士人都因此称颂他。章和二年（公元88）去世。 明帝时虽有诸多的冤狱，亦有人向明帝告状，说窦固轻易出兵，重开边衅，给朝廷招惹祸患。明帝知他功勋卓著，做事谨慎，虽行大将军之事，而却没有进入权力角逐的中心，所以他是幸免者之一。